6 月 10 日,据 Nature 报道,俄罗斯科学家 Denis Rebrikov 表示他计划制造更多基因编辑的婴儿。


他要成为改进版贺建奎,将对抗艾滋病的基因编辑婴儿实验进行下去。


Nature 报道截图



贺氏研究改进版


俄国科学家Rebrikov是第二个吃这种螃蟹的人。


2018 年 11 月,贺建奎宣布他创造了世界上第一批基因编辑婴儿,一度引起国际社会的强烈抗议。贺氏研究也被科学界确认失败。


这次,Rebrikov 声称他的技术会带来更大的好处、更少的风险、更符合道德规范、更能为公众所接受。他对 Nature 表示,如果能在年底前获批的话,他的实验会在今年年底前完成。


和贺建奎一样,他也要对 CCR5 基因进行编辑,以降低婴儿感染 HIV 的风险。


CCR5 基因编码是一种允许 HIV 进入细胞的蛋白质,Rebrikov 计划让胚胎的 CCR5 基因失活,然后将胚胎植入 HIV 阳性的母体,从而降低 HIV 母亲将病毒传染给子宫内婴儿的风险。


与贺建奎的不同是,Rebrikov要将基因编辑过的胚胎植入女性艾滋病患者体内,而此前贺建奎修改的是父亲携带艾滋病毒的胚胎基因。许多遗传学家都认为,贺建奎做了一份无用功,他的实验对象(即受孕女性)并没有感染 HIV,只有孕妇的丈夫是艾滋病患者,而父亲将 HIV 传给子女的风险很小。


根据 Rebrikov 的说法,他已经与该市的一个艾滋病毒中心达成了协议,招募那些感染 HIV 想要参加实验的女性。



Denis Rebrikov 是谁?


多年来,俄罗斯一直是生物技术发展的洼地,其生物技术领域的发展也很少登上新闻头条。DeepTech 咨询了多位基因编辑等生物技术领域的专家,他们均表示与俄罗斯学者很少接触,并知之甚少。


Rebrikov 是俄罗斯最大的生育诊所——Kulakov 国家妇产科和围产儿医学研究中心基因组编辑实验室的负责人,也是俄罗斯国立皮罗戈夫医科大学副校长。


俄罗斯科学家 Denis Rebrikov

(图源:Nature)


他是遗传学博士,主要研究领域为分子生物学和基因工程,负责人类基因组和微生物组研究,涉及医学诊断、基因分型、转基因生物检测、DNA 指纹分析和基因组编辑等技术。


事实上,Rebrikov 的基因编辑婴儿想法并非激情而为,甚至他的想法很可能并非受贺建奎启发。


据俄罗斯卫星通讯社 2018 年 10 月 29 日的报道,Rebrikov 已经制造了对抗 HIV 基因编辑胚胎」,他们利用 CRISPR-Cas9 系统在受精卵阶段修改了胚胎,即删去了 CCR5 基因序列中的 32 个碱基对。此时距离贺建奎公开其基因编辑婴儿研究还有一个月时间。


彼时,Rebrikov 还没有准备制造基因编辑婴儿」


他在接受俄罗斯卫星通讯社采访时提及 2015 年中山大学黄军就利用基因编辑技术治疗地中海贫血的研究,他认为,在胚胎水平上,改变人类基因组是一个新的方向,既没有适当的立法基础,也没有足够的公众认知。


Rebrikov 还说,对于胚胎水平的基因编辑而言,今天并没有那么多的医学目标。只有单基因遗传的疾病,才能通过改变基因组在体外受精胚胎中进行选择。


于是 Rebrikov 把目光瞄向了抗 HIV 胚胎。他在 2018 年这次采访中认为,CCR5 基因编辑胚胎研究不是为了抗 HIV 的医学目标,而是为了开发一种在单细胞水平上精确引入人类基因组变化的技术,只是引入了一个在自然界本来存在的基因变化。他所指的这个变化,是人类人群中自然存在的 CCR5 基因中的 32 个碱基对缺失。


俄罗斯卫星通讯社这篇报道提到,在未来,医学可以为这些想要生育的艾滋病女性患者提供一种技术,使胎儿能够抵抗 HIV。


然而,上述报道中的「未来」指的是半年后。Rebrikov 已经转变理念,准备制造基因编辑婴儿了。



俄罗斯的相关规则尚不明确


目前,Rebrikov 的实验能否顺利进行,就看俄罗斯的法律是否许可了。


据 Nature 报道,俄罗斯法律禁止在大多数情况下进行的基因工程,但尚不清楚这些规则是否会在胚胎基因编辑方面得到实施,或者如何实施。2017 年,一项针对多个国家辅助生殖法规的分析显示,俄罗斯关于辅助生殖的法规并没有明确提到基因编辑。


Rebrikov 预计,俄罗斯卫生部将在未来 9 个月内明确有关胚胎基因编辑临床应用的规定。Rebrikov 说,感染 HIV 的妇女迫切需要帮助,甚至在俄罗斯出台相关规定之前,他就想把实验进行下去。


为了减少因实验而受到惩罚的可能,Rebrikov 计划首先寻求包括卫生部在内的 3 个政府机构的批准。他说,这可能需要 1 个月到 2 年的时间。


Rebrikov 担任副校长的

俄罗斯国立皮罗戈夫医科大学


分子遗传学家 Konstantin Severinov 认为,获取这样的批准可能很难,因为俄罗斯强大的东正教反对基因编辑。Severinov 是罗格斯大学的生物化学与分子生物学教授,他同时担任斯科尔科沃科学技术研究院的生命科学中心主任,也是俄罗斯科学院分子遗传学和基因生物学研究所的实验室负责人。最近他帮助俄罗斯政府设计了一个基因编辑研究的资助项目。


贺建奎事件发生后,学界一致同意,目前无约束的对人类可遗传基因进行编辑是不负责任的。世卫组织的专家委员会将提交管理框架,建立一个透明的全球注册登记系统,收录所有与人类基因编辑相关的研究项目。


俄罗斯已经意识到基因编辑的重要性。今年 4 月,俄罗斯宣布推出一项耗资 1110 亿卢布(17 亿美元)的联邦计划,希望 2020 年前研制出 10 种新的基因编辑作物和动物品种;到 2027 年再研制出另外 20 种。


如今,Rebrikov 的研究计划则是俄罗斯医学领域在基因编辑技术发展中第一次上头条。



绕不开的伦理问题


众多科学家不认同贺建奎的研究。


贺的研究不仅没有任何临床价值,改变胚胎基因这个方法也不是一个有价值的对抗 HIV 的临床手段——Rebrikov 的研究亦是如此。


基因编辑胚胎之所以争议巨大,很重要的一个原因是,这种基因改变是能够进入人类基因池的。如果他们长成婴儿,这些编辑过的基因就可以传递给后代。


尽管研究人员一致认为,这项技术有一天可能有助于消除镰状细胞贫血和囊性纤维化等遗传疾病,但在用于人类改造之前,还需要进行更多的实验。


对于 Rebrikov 的研究计划,科学家认为在国际伦理框架就生态和安全措施达成一致之前应该禁止此类实验。


众多科学家和生物伦理学家对 Rebrikov 的计划感到困惑。


CRISPR-Cas9 基因编辑技术的先驱者、加州大学伯克利分校分子生物学家 Jennifer Doudna 说:「这项技术还没有准备好。这并不令人意外,但令人非常失望和不安。」


威斯康星大学麦迪逊分校的生物伦理和法律研究员 Alta Charo 说,「Rebrikov 的计划是对这项技术的非道德使用。」Charo 是世界卫生组织委员会的成员,该委员会正在为人类基因组编辑制定伦理管理政策。


哈佛医学院遗传学家 George Daley 对 Nature 表示,任何科学家在试图将基因编辑胚胎植入母体之前,都需要就科学可行性和伦理可接受性进行透明、公开的辩论。


对这类研究不认同还来自医学实践。


贺建奎的研究使用的是 HIV 阳性父亲精子,他因此广受批评,因为有很多其他方法可以降低婴儿 HIV 感染的风险,来预防 HIV 的母婴传播,基因编辑婴儿恰恰是最不成熟的解决方案之一。


Rebrikov 对此表示同意,因此他计划只将胚胎植入对标准抗艾滋病药物没有反应的 HIV 阳性母亲群体,她们将 HIV 感染传染给孩子的风险更高。Rebrikov 说,如果基因编辑成功地失活了 CCR5 基因,这种风险将大大降低。「在这样的临床情况下,需要进行这种基因编辑治疗。」


据 Nature 报道,大多数科学家仍然认为,编辑胚胎中的 CCR5 基因是没有必要的。


即使治疗按计划进行,并且细胞中 CCR5 基因的两个拷贝都被失活,这些婴儿仍有可能感染 HIV,因为 CCR5 途径只是 90% 的 HIV 感染的「门户」,但仍然存在其他感染途径。


澳大利亚国立大学的 Gaetan Burgio 说,关于胚胎基因编辑的安全性仍有许多未知之处。至于编辑这种基因有什么好处吗?他直接地表示「我没看见。」



脱靶问题真的能解决吗?


人们还普遍担心胚胎基因编辑的安全性。


Rebrikov 声称他的实验和贺建奎一样,将使用 CRISPR-Cas9 基因编辑工具,并且这是安全的。然而,CRISPR-Cas9 可能导致意外的「脱靶」突变,即造成目标基因之外的突变。例如,如果它们意外「关闭」了肿瘤抑制基因,将会是十分危险的。


但 Rebrikov 说,他正在开发一种技术,可以确保没有「脱靶」突变,他计划在一个月内将初步研究结果发布到网上,可能会发布在预印本网站 bioRxiv 或同行评审期刊上。


Nature 杂志采访的科学家们对Rebrikov 的说法表示怀疑。这样的保证能否针对靶外突变,或另一个被称呼为「靶内突变」的已知风险,即虽然目标基因被编辑,却不是实现预期的编辑细节。


Rebrikov 去年在俄罗斯国家医学研究所(RSMU)简报上发表的一篇论文中指出,他的技术能在超过 50% 的情况下有效失活 CCR5 基因的两个拷贝。


值得注意的是,Rebrikov 自己就是这本期刊的主编,但他说两者不存在利益冲突,因为审稿人和编辑并不知道文章作者是是谁。


但作为CRISPR-Cas9 基因编辑技术的先驱者,加州大学伯克利分校分子生物学家 Jennifer Doudna 对这些结果表示怀疑,「我看到的数据表明,想要控制 DNA 修复的工作方式并不容易。」


澳大利亚国立大学的Burgio 也认为,CRISPR 基因编辑可能会造成其它难以检测的缺失或插入。错误的编辑可能意味着基因并没有完全丧失功能,因此细胞仍然可以被 HIV 感染,或者变异的基因可能以完全不同的、不可预测的方式发挥作用,「这可能是一个真正的混乱。」


更重要的是,对 Rebrikov 的计划持批评态度的科学家表示,未突变的 CCR5 有许多尚未被充分解释的功能,CCR5 的存在可能提供了一些好处。例如,它似乎提供了一些保护,以对抗西尼罗河病毒或流感感染后的主要并发症。我们知道很多关于 CCR5 在 HIV 进入细胞中的作用,但我们对它的其他影响知之甚少。」Burgio 说。


最近发表的一项 Nature Medicine 研究还表明,CCR5 基因的 32 个碱基对双突变可能会缩短寿命。


Rebrikov 明白,如果他在俄罗斯的新规定出台之前进行实验,他可能会被看作第二个贺建奎。但他表示,只有确定手术的安全性他才会这么做,「我想我已经疯狂到可以这么做了。」他说。



专访 Denis Rebrikov


Rebrikov 究竟会怎么做,他的所思所想是否已经到了「疯狂」的地步,或许只有他自己才知道。最后附上对Rebrikov 的专访,或许能够窥见一丝他的想法。


DeepTech:与贺建奎实验相比,你的研究能否解决脱靶问题?


Denis Rebrikov:我们建立了一个模型,可以通过对比供体胚胎和编辑后胚胎的基因组来准确评估 CRISPR-Cas9 系统的脱靶行为。当然,我们仍然会面临镶嵌效应,但这是迄今为止最接近正确临床试验的模型了。


(DeepTech 注:同一个胚胎中,有的胚胎细胞的编辑成功,有的胚胎细胞没有被编辑,这样就导致了人体存在没编辑的细胞和编辑过的细胞,成为嵌合体。)


DeepTech:很多人认为贺建奎对 CCR5 基因的编辑不是必要的,因为还有其他更好的选择方案,你如何看待这些意见?


Denis Rebrikov:只有 HIV 感染风险高于平均水平,才能认为对 CCR5 基因进行编辑是合理的。一些女性艾滋病患者对标准治疗没有反应,那么她们就是最佳的实验对象。


DeepTech:俄罗斯法律在这方面需要改进吗?它应该如何改进?


Denis Rebrikov:有必要完善人类遗传学的规则和体系,以避免对基因组编辑的合理开发产生限制。责任编辑:刘昱


你怎么看待Denis Rebrikov 的研究?

这究竟是造福人类,还是潘多拉魔盒?




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题图来源:Nature

参考来源:

1.https://www.nature.com/articles/d41586-019-01770-x

2.http://www.pravdareport.com/science/141893-hiv/